Bariera hematoencefalică este întreruptă în glioblastom? O evaluare critică a datelor clinice

Dec 9, 2020 | Cercetare, Neuro-oncologie, Specialităţi

Prognoza pentru glioblastomul nou diagnosticat rămâne extrem de rezervată, în ciuda cercetărilor clinice intense. Deși există mulți factori potențiali care contribuie la lipsa masivă de progres în dezvoltarea de terapii anti glioblastom, autorii unui studiu sugerează că livrarea limitată și omogenă a medicației prin bariera hematoencefalică este una dinte cauzele principale a ineficienței tratamentelor acestor noi terapii, altfel promițătoare.

Bariera hematoencefalică înseamnă barieră fizică și biochimică în eliberarea medicamentului în creier. Joncțiunea strâns continuă și aderentă între celulele endoteliale ale capilarelor cerebrale împiedică difuzia paracelulară și, ca rezultat, moleculele din fluxul de sânge pot intra în creier doar prin tranzitarea membranelor plasmatice ale celulelor endoteliale. Această barieră fizică limitează distribuția cerebrală a multor medicamente oncologice, inclusiv anticorpii monoclonali, medicamente-anticorp conjugate și molecule hidrofile, care nu traversează ușor straturile lipidice. Pentru moleculele lipofile care se difuzează ușor prin membranele plasmatice, diferiți transportori de eflux transmembranar din celulele endoteliale funcționează ca o barieră biochimică prin transportul activ al medicamentelor în lumenul capilar.

Bariera fizică și biochimică normală hematoencefalică afectează distribuția multor agenți anticancerigeni în parenchimul cerebral. Așadar, bariera hematoencefalică este  responsabilă, fără echivoc, de respingerea de către creierul normal a vastei majorități a medicamentelor oncologice aprobate și experimentale.

O varietate de stări patologice, inclusiv tumorile cerebrale, pot întrerupe integritatea barierei hematoencefalice. Numeroase studii susțin importanța rezecției chirurgicale maximale pentru prelungirea supraviețuirii pacienților cu glioblastom. Totuși, glioblastomul este o boală care nu se poate tratat chirurgical. Chiar și cu rezecția completă a tuturor anomaliilor radiografice, recurența este inevitabilă. Glioblastomul este o boală a întregului creier, iar pentru îmbunătățirea șanselor de supraviețuire și descoperirea unui tratament este nevoie ca măcar o parte din componenetele abordării multifactoriale a terapiei să urmărească povara tumorală care infiltrează creierul.

Acceptarea importanței distribuției medicamentelor printr-o barieră hematocefalică intactă este un prim pas critic în dezvoltarea de terapii eficiente pentru glioblastom și trebuie să fie un element primordial în dezvoltarea oricărui studiu clinic pentru glioblastom nou diagnosticat sau recurent. Recunoașterea diferențelor interspecii în funcțiile biochimice din cadrul barierei hematocefalice, a analizei framacokinetice și farmacodinamice a distribuției medicamentelor în creierul normal de rozătoare și modelele ortotopice corespunzătoare relevante ar putea oferi date preliminare cu privire la potențialele limitări în distribuția medicamentelor întâlnite la pacienți.  În faza 1 a studiilor de tolerabilitate se poate evalua distribuția medicamentului și efectele farmacodinamice pentru analizarea gradului de penetrație și de eficiență a medicamentului în regiuni tumorale cu barieră hematocefalică intactă versus barieră hematocefalică întreruptă. Decizia de a continua cu testarea eficacității clinice în fazele 2 și 3 ale studiilor se  poate lua pe baza unei înțelegeri combinate a mecanismelor acțiunii, potenței medicamentului și eterogenității intra și intertumorale a distribuției medicamentului. Mai ales în cazul medicamentelor cu difuzie limitată în creier luarea în considerare a eterogentății intra- și inter pacienți în întreruperea barierei hematocefalice va fi instrumentală în analiza eșecurilor testelor clinice  negative și pentru identificarea regimurilor eficiente la anumite subtipuri de pacienți. În plus, realitățile clinice ale contribuției barierei hematocefalice în eșecurile terapeutice ale glioblastomului militează pentru noi eforturi în dezvoltarea agenților care să penetreze bariera, în optimizarea tehnologiiilor de întrerupere a barierei și în rafinarea tehnologiilor implanturilor de distribuitoare de medicamente, care să ocolească bariera hematocefalică și să livreze concentrații terapeutice printr-un volum tumoral infiltrat.